Postępowanie terapeutyczne w SARS-CoV-2 obejmuje zarówno leczenie przeciwdrobnoustrojowe (w tym leki przeciwwirusowe) jak i immunomodulujące oraz wspomagające. Europejska Agencja ds. Leków (EMA) jak dotąd zatwierdziła do leczenia COVID-19 dwie substancje: remdesiwir (badanie kliniczne NIAID-ACTT-1) i deksametazon (RECOVERY). Osocze ozdrowieńców, preparaty immunoglobulin neutralizujących SARS-CoV-2, czy przeciwciała monoklonalne (tocilizumab) są obecnie stosowane jako eksperyment leczniczy. Wielu pacjentów w ramach leczenia wspomagającego wymaga postępowania przeciwzakrzepowego z uwagi na pojawiające się powikłania zakrzepowo-zatorowe prowadzące np. do zatorów płucnych czy udarów. Zwiększoną częstość takich incydentów przypisuje się uogólnionej reakcji zapalnej w przebiegu COVID-19; również pośmiertne badania histologiczne potwierdzają występowanie mikrozatorów w tętniczkach płucnych.1 Pojawiają się także pytania o możliwości stosowania z powodu zachorowania na COVID-19 profilaktyki przeciwpłytkowej (kwas acetylosalicylowy) bądź przeciwzakrzepowej (heparyny). Skuteczność heparyn jest obecnie przedmiotem szeregu badań eksperymentalnych i prób klinicznych (np. ATTACC; COVID-19 HD; HESACOVID; INHALE-HEP, i inne).

Z kolei dwie prace opublikowane na łamach Thrombosis and haemostasis2 oraz British Journal of Clinical Pharmacology3 podejmują kwestię aktywności przeciwwirusowej heparyn. W pierwszej pracy przedstawiono wyniki badań in vitro z użyciem linii komórkowej Vero (Vero Cell Culture) i zastosowaniem technik modelowania molekularnego. Wykazano, że heparyna destabilizuje (wywołuje zmianę konformacyjną) w domenie wiążącej receptor zlokalizowanej w obrębie podjednostki S1 białka S („kolca”) (Spike protein receptor-binding domain – S1 RBD). Umożliwia ono koronawirusowi wnikanie do komórek. Białko S jest też celem szczepionek zarejestrowanych aktualnie w Europie (dwóch szczepionek mRNA – Pfizer/BioNTech; Moderna i szczepionki wektorowej – AstraZeneca).
W drugiej pracy przetestowano preparaty heparyn niefrakcjonowanych (UFH) jak drobnocząsteczkowych (LMWH), w tym enoksparyny i dalteparyny, pod kątem aktywności przeciwwirusowej (linia komórkowa Vero/hSLAM). W tym przypadku potwierdzono bezpośredni wpływ heparyn na hamowanie wiązania RBD z ludzkim receptorem białka ACE2. Autorzy doniesienia wskazują na konieczność dalszych badań – zwłaszcza nad heparynami niefrakcjonowanymi podawanymi wziewnie – w aspekcie dodatkowych korzyści dla pacjentów obciążonych szczególnie dużym ryzykiem powikłań zakrzepowych na oddziałach intensywnej terapii (OIT).

Źródło:

1. https://www.mp.pl/covid19
2. Mycroft-West CJ et al. Heparin Inhibits Cellular Invasion by SARS-CoV-2: Structural Dependence of the Interaction of the Spike S1 Receptor-Binding Domain with Heparin. Thromb Haemost. 2020; 120(12):1700-1715.
3. Tree JA, et al. Unfractionated heparin inhibits live wild type SARS-CoV-2 cell infectivity at therapeutically relevant concentrations. Br J Pharmacol. 2021; 178(3):626-635.

Od początku pandemii trwa dyskusja o potencjalnym wpływie leków związanych bezpośrednio z funkcjonowaniem układu renina–angiotensyna-aldosteron (RAAS) na rokowanie pacjentów z SARS-CoV-2. Pojawiły się wówczas hipotezy, że za większą śmiertelność pacjentów z COVID-19 i chorobami współistniejącymi: nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą, może odpowiadać zwiększona ekspresja konwertazy angiotensyny typu 2 (ACE2), którą mogą wywołać leki stosowane w leczeniu tych chorób, w tym inhibitory ACE. Od lat prowadzone są badania nad udziałem ACE2 w procesie wnikania koronawirusów do komórek. Tym niemniej przyjęte założenie o związku między zwiększoną ekspresją ACE2 i większą zachorowalnością i/lub cięższym przebiegiem COVID-19 – nie zostało dotychczas poparte wynikami badań klinicznych. Z kolei wyniki badań przedklinicznych in vitro i na zwierzętach oraz ostatnio zakończonych obserwacji klinicznych mogą wskazywać na ochronną rolę angiotensyny (Ang 1-7) w uszkodzeniu płuc związanym z COVID-191.

Tego problemu dotyczy również jedna najnowszych meta-analiz opublikowana na łamach British Journal of Clinical Pharmacology2. Dokonano w niej ilościowej syntezy wyników badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 oraz z innych przyczyn. Analiza danych raportowanych w 10 badaniach klinicznych obejmujących łącznie ponad 8 405 tys. pacjentów potwierdziła korzystny wpływ leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny na zmniejszenie ryzyka zakażenia wirusem SARS-CoV-2 (OR: 0,87; p=0,014). ACEI zmniejszyły też ryzyko zapalenia płuc innego niż COVID-19 (26% redukcja ryzyka; OR=0,74; p<0,001). Sugerowany mechanizm może obejmować ograniczenie kompensacyjnej aktywacji układu RAAS. Taka aktywacja miałaby skutkować tachykardią i podwyższeniem ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, a w następstwie – zwiększeniem obciążenia następczego lewej komory i zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Postulowane korzyści ACEI mają też dotyczyć podwyższenia poziomu substancji P i bradykinin, które mogą wzmacniać „ochronny” odruch kaszlowy. Przytoczona analiza wykazała też pewien wpływ blokady układu RAAS na zmniejszenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (all-cause mortality) (OR=0,76; p=0,04). Co ciekawe potencjalne korzyści wynikające z terapii opartej na lekach z grupy antagonistów angiotensyny II (sartany) nie były tak jednoznaczne. Autorzy doniesienia wskazując na pewne ograniczenia metodologiczne (m in. znaczna heterogenność badań, jakość badań wyrażona skalą GRADE) podkreślili konieczność przeprowadzenia dalszych randomizowanych badań klinicznych celem porównania efektów tych dwóch grup leków w aspekcie ryzyka zakażenia i rokowania pacjentów z COVID-19.

Źródło:

• Czy inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) lub blokery receptora angiotensynowego (ARB) mają niekorzystny wpływ na przebieg COVID-19? https://www.mp.pl/covid19
• Chu C, Zeng S, Hasan AA, Hocher CF, Kraemer BK, Hocher B. Comparison of Infection Risks and Clinical Outcomes in Patients with and without SARS-CoV-2 Lung Infection under Renin-Angiotensin-Aldosterone-System Blockade – Systematic Review and Meta-Analysis. Br J Clin Pharmacol. 2020 Nov 20. doi: 10.1111/bcp.14660.

Witamina D poza wielokierunkowym działaniem fizjologicznym w gospodarce wapniowo-fosforanowej oraz utrzymywaniu prawidłowej struktury i funkcji kośćca, wpływa także na układ odpornościowy, zwłaszcza jeśli chodzi o ochronę przed infekcjami. Badania wskazują, że spadek odporności w okresie jesienno-zimowym może być związany z mniejszą ekspozycją na promieniowanie słoneczne, a więc z niższym poziomem witaminy D.

W ostatnich miesiącach zwrócono szczególną uwagę na witaminę D, której suplementacja miałyby mieć potencjalnie korzystne działanie zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu COVID-19. Dostępne informacje sugerują, że uzasadnione jest podawanie chorym na COVID-19 witaminy D w dużej dawce (50 000 IU 2 razy w tygodniu). Miałoby to być szczególnie korzystne u tych pacjentów, u których poziom witaminy D w surowicy jest niski.

Jedna z najnowszych prac opublikowana przez naukowców z Hospital Universitario Marqués de Valdecilla dowodzi, że 82,2 % z 216 pacjentów z COVID-19 leczonych w tym szpitalu w marcu 2020 roku miało niedobór witaminy D. Co istotne, mężczyźni mieli niższy poziom witaminy D niż kobiety. Ponadto, chorzy na COVID-19, u których zaobserwowano niższy poziom witaminy D mieli również podwyższone poziomy markerów stanu zapalnego w surowicy, w tym ferrytynę i D-dimery. W grupie kontrolnej (osoby w podobnym wieku, z tego samego obszaru geograficznego) niedobór witaminy D zaobserwowano u 47,2 % osób. Wyniki te wskazują na większą częstość występowania niedoboru witaminy D u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w porównaniu z grupą kontrolną. Warto podkreślić jednak, że nie znaleziono związku między stężeniem witaminy D a ciężkością choroby, w tym śmiertelnością. Autorzy badania przyznają także, iż wyniki przeprowadzonych badań nie wykazują, że niedobór witaminy D jest czynnikiem ryzyka zarażenia się chorobą.

Źródło:
J. L. Hernández, D. Nan, M. Fernandez-Ayala, M. García-Unzueta, M. A. Hernández-Hernández, M. López-Hoyos, P. Muńoz-Cacho, J. M. Olmos i współautorzy. Vitamin D Status in Hospitalized Patients with SARS-CoV-2 Infection. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020; doi:10.1210/clinem/dgaa733.